放弃最大肿瘤市场不到一年,这家创新药企迎来(2)
丙酮酸激酶(PK)是一种在调节细胞代谢中起重要作用的酶,它负责红细胞糖酵解的最后一步,也是维持红细胞能量和结构所必需的酶。溶血性贫血患者的PK活性降低导致三磷酸腺苷(ATP)水平降低,代谢物2,3-DPG(2,3-二磷酸甘油酯)水平升高,从而导致红细胞寿命缩短。
有三种不同的方式可以激活PK:增加ATP的产生帮助满足红细胞的能量需求;降低2,3-DPG可逆地增加对血红蛋白的氧亲和力,以减少镰状蛋白;维持抗氧化剂的量从而减少细胞损伤。这些方式通过激活PK从而改善溶血性贫血患者红细胞的健康状态,延长红细胞的寿命。
Agios还发现有多个具有互补特性的PK激活剂相关物质,包括脑渗透分子和激活线粒体中PK的物质。这些物质被称为PKM2激活剂。这些物质为探索其在神经、肾脏和线粒体疾病中的潜在治疗价值开启了令人兴奋的可能性。
mitapivat是Agios这些一系列认知的结晶,一款丙酮酸激酶 PKM2的激活剂。
2022年2月17日,Agios宣布FDA批准PYRUKYND(mitapivat)作为丙酮酸激酶缺乏症成人溶血性贫血的首个疾病修饰疗法。
PYRUKYND是丙酮酸激酶(PK)缺乏症成人溶血性贫血的第一种也是唯一一种治疗方法,通过帮助激活有缺陷的酶来靶向疾病的根本原因。Pyrukynd的活性药物成分为mitapivat,是一种小分子变构激活剂,通过变构结合PK四聚体并增加PK活性发挥作用。PYRUKYND治疗PK酶中的缺陷,以帮助阻止红细胞过快分解,这可以增加血红蛋白水平并改善贫血。
FDA批准PYRUKYND用于治疗丙酮酸激酶缺乏症成人溶血性贫血是基于两项关键性3期临床试验ACTIVATE和ACTIVATE-T的数据,证明了PYRUKYND能够显著改善PK缺乏症的溶血和贫血情况。第一项试验中,统计显示PYRUKYND在没有定期接受输血的患者内显著地提升了血红蛋白的水平。第二项试验中,该疗法为需要定期输血的患者减少了输血的负担,结果具有统计学意义。
PYRUKYND预计将在批准后大约两周在美国上市。该药经过FDA的优先审查审查,之前被授予孤儿药资格。PYRUKYND也正在接受欧洲药品管理局(EMA)的审查,作为PK缺乏症成人的潜在治疗方法,预计到2022年底欧盟将做出监管决定。
“十多年来,我们一直在开拓 PK 激活科学,以便将 PYRUKYND带给PK 缺乏症患者,为他们提供第一种专门批准用于治疗这种罕见血液疾病的药物。” Agios 首席执行官Jackie Fouse博士说,“我们Agios的每个人都致力于为PK缺乏症患者带来改变,并将PYRUKYND的覆盖范围以及我们的临床和研究计划扩展到世界各地更多患有遗传性疾病的患者。”
除此之外,Agios还正在评估mitapivat用于治疗三种不同的溶血性贫血:丙酮酸激酶缺乏症、α-和β-地中海贫血以及镰状细胞病。
对于丙酮酸激酶(PK)缺乏症,Agios预计在2022年中期分别在未定期输血和定期输血的PK缺乏症儿科患者中启动3期ACTIVATE-kids和ACTIVATE-kidsT研究。在2022年年底前接收欧洲药品管理局(EMA)关于PK缺乏症成人PYRUKYND的监管决定。
地中海贫血是由α-或β-珠蛋白基因的遗传突变引起的血液疾病。目前尚无批准的 α-地中海贫血疗法,β-地中海贫血治疗的选择也很有限。Agios计划在2022年年底前,在PYRUKYND的3期ENERGIZE和ENERGIZE-T研究中招募了一部分患者,将PYRUKYND分别用于不定期输血和定期输血的地中海贫血成人患者。
镰状细胞病是由β-珠蛋白基因的遗传突变引起的。回顾以往,镰状细胞病患者一直没能得到有效的治疗服务,直到最近几年,相关创新研究仍然很少。目前镰状细胞病的治疗策略包括红细胞输血、干细胞移植和止痛药。虽然镰状细胞病在美国和欧盟被认为是一种罕见的疾病,但它是世界上最常见的遗传性疾病之一。
Agios计划到2022年年底完成RISE UP研究的2期试验,即关于PYRUKYND在镰状细胞病中的应用。在2022年上半年启动新型PK激活剂AG-946的1期研究的镰状细胞病队列。
除了mitapivat 以外,Agios还在开发 AG-946,目前正处于早期临床阶段,是下一代丙酮酸激酶 R ( PKR )的口服激活剂。
Agios计划加速和扩展PK 激活产品组合,到年底在低至中危骨髓增生异常综合征(MDS)成人中启动AG-946的2a期研究。且继续发表临床和转化数据,支持PK激活剂在关键疾病领域的效用,并阐明PK缺乏症、地中海贫血和镰状细胞病的疾病负担。
文章来源:《肿瘤》 网址: http://www.zlzzs.cn/zonghexinwen/2022/0314/2196.html
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