南方日报 | 热肿瘤,冷肿瘤?——肿瘤生态学说(2)
进一步研究发现,不仅是在肿瘤周围,在远处的肝、肺、骨、脑等器官和组织里,也会受到肿瘤生长治疗的影响,形成抑制免疫、促进肿瘤生长的肿瘤转移前微环境。
因此,当肿瘤细胞随着血液和淋巴系统播散到全身,就会在远处适宜的环境里“生根发芽”。这就是肿瘤会远处转移的“秘密”。
“人体器官、神经系统、内分泌系统、免疫系统等是相互影响的。”宋尔卫说,全身的内环境构成了肿瘤生长、发展和是否耐受治疗的生态系统。
例如,精神因素会通过改变人的自主神经调控和内分泌系统,从而改变肿瘤的生物学特性,增加肿瘤干细胞,使其更加耐受化疗,并产生更多抑制免疫的淋巴细胞。如果将患肿瘤的小鼠放在压力环境中,例如浮板或难以转身的压力笼里,小鼠肿瘤就容易对化疗产生耐药。
人们发现,不仅放疗照射范围内的肿瘤会被杀死,远离照射范围的肿瘤也会出现缓解。这就是放疗的“远隔效应”。这是因为,放疗能够促进肿瘤抗原提呈,以激活淋巴细胞在全身“巡查”、识别并杀死远处的肿瘤细胞。化疗也会在杀死肿瘤细胞的同时,营造炎症微环境,促进抗肿瘤免疫,增强杀伤肿瘤的能力。
在大量临床实践及系统研究基础上,宋尔卫团队率先提出了肿瘤生态学说——
“宿主的内环境之于肿瘤细胞,就好比生态环境之于生物个体。肿瘤细胞与人体内环境中细胞及非细胞组分之间的相互作用,决定了肿瘤的发生发展及对其治疗的敏感性。”
短短一段话,却是宋尔卫团队近20年来从临床实践到科学研究再到转化实践的积累。他们的研究成果多次发表在Nature、Cell、Cancer Cell、Nature Immunology、Nature Cancer、Nature Cell Biology、Nature Review Drug Discovery、Nature Communication等国际著名学术期刊,获得国家自然科学二等奖,相关专利、专著也不胜枚举。宋尔卫因该领域的研究而当选了中科院院士。
宋尔卫院士
将冷肿瘤变热 催生更精准诊断治疗方法
“肿瘤生态学最大的意义就是解释了为什么会出现热肿瘤、冷肿瘤与免疫沙漠。”宋尔卫说。肿瘤怎么也有冷热之分?
热肿瘤是指有很多抗肿瘤的T淋巴细胞等免疫细胞浸润的肿瘤;冷肿瘤就是免疫细胞很少、难以渗透的肿瘤。“免疫沙漠”是冷肿瘤的极端情况,像没有植物的沙漠一样,肿瘤内没有任何免疫细胞。
肿瘤是冷是热,影响了以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗是否有效。这是因为,肿瘤细胞会高表达PD-L1蛋白,并诱导T淋巴细胞等免疫细胞上高表达PD-1。二者结合,就会抑制T淋巴细胞的功能,肿瘤从而逃脱免疫查杀。
PD-1抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合,解除肿瘤对T淋巴细胞等免疫细胞的抑制,重新激活免疫机制来识别并杀死肿瘤。这一免疫治疗药物给无数肿瘤病人带来了新希望。
然而在临床上发现,部分肿瘤病人对PD-1抑制剂的响应比较差,导致免疫疗法无效。这背后,跟肿瘤的冷热有关。
热肿瘤通常被认为对免疫疗法更敏感,道理很简单:如果肿瘤里很少或者不存在T淋巴细胞,PD-1抑制剂自然就无用武之地了。
如果找到办法让冷肿瘤变“热”,不就可以提高肿瘤的治疗效果吗?有实际案例为证。
团队前期的研究发现,HER2阳性的乳腺癌以及淋巴瘤等恶性肿瘤本来是冷肿瘤,经抗体治疗之后,抗体能够介导巨噬细胞去吞噬肿瘤细胞,并上调这些炎症细胞的PD-L1,此时使用PD-1抑制剂就能起效了。
那么,导致肿瘤是冷还是热的奥秘是什么?宋尔卫团队也对此开展了研究。他们发现,当肿瘤开始生长,人体内会激活产生肿瘤特异性的淋巴细胞。虽然这些淋巴细胞能识别肿瘤细胞,但由于一种叫做RGS1的蛋白信号调节因子的调控,它们会被限制进入肿瘤微环境。
即使这些淋巴细胞能进入肿瘤,也很容易凋亡。“我们前期的研究发现,由于一些长非编码RNA上调抑制了淋巴细胞的抗死亡通路,导致它们容易凋亡。”宋尔卫说,这些发现都解释了冷肿瘤是怎么产生的。
“我们如果知道在肿瘤生态环境里,哪些是调控T细胞浸润的因素,哪些是调控它死亡的因素,就可以把它们作为靶点去研发药物。”宋尔卫说,这将产生一系列新的药物靶点和抗肿瘤免疫药物。
此外,也可能催生出新的更精准的肿瘤诊断方法。宋尔卫说,在判断肿瘤的冷热时,不能单凭对细胞染色后观察肿瘤内是否有淋巴细胞来判断,因为有的淋巴细胞并非是来杀敌的,而是“助纣为虐”的,例如具有免疫抑制作用的调节性T淋巴细胞。
文章来源:《肿瘤》 网址: http://www.zlzzs.cn/zonghexinwen/2021/0513/1324.html
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